Meme Hastalıklarına Klinik Genetik Yaklaşım


Creative Commons License

Sözer Tokdemir S., Kavasoğlu A., Kalaycı Yiğin A. , Seven M.

MEME HASTALIKLARI KİTABI, Prof. Dr. Zafer Cantürk Prof. Dr. Varol Çelik Prof. Dr. Nilüfer Güler Prof. Dr. Murat Kapkaç Prof. Dr. Ayhan Koyuncu Prof. Dr. Mahmut Müslümano¤lu Prof. Dr. Zafer Utkan, Editör, Güneş Kitabevi, Ankara, ss.1-19, 2012

  • Basım Tarihi: 2012
  • Yayınevi: Güneş Kitabevi
  • Basıldığı Şehir: Ankara
  • Sayfa Sayıları: ss.1-19
  • Editörler: Prof. Dr. Zafer Cantürk Prof. Dr. Varol Çelik Prof. Dr. Nilüfer Güler Prof. Dr. Murat Kapkaç Prof. Dr. Ayhan Koyuncu Prof. Dr. Mahmut Müslümano¤lu Prof. Dr. Zafer Utkan, Editör

Özet

Kanser, klinik olarak dünyada en sık görülen ve en ciddi sonuçlar doğuran genetik bir hastalıktır. Büyük çoğunluğu yaşam tarzı, çevre, hormonlar ve şans unsuru gibi kalıtsal olmayan faktörlere bağlı sporadik olarak meydana gelirken, sadece % 5-10'u kalıtsal bir özelliğe sahiptir. Yüksek riskli bireylerin belirlenerek, erken dönemde tanımlanacak germline mutasyonlar ile daha fazla sayıda hastaya ulaşılması, buların takibi ve kanser riskini azaltacak stratejilerin, tedavi protokollerinin erken dönemde uygulanmaya başlanması hasta sağlığı bakımından çok önemlidir. Bunlara parelel olarak, kanserlerde genetik testlerin önemi de hızla artarak yoğun ve yeni bir araştırma alanı olarak ortaya çıkmıştır. Kanser biyolojisinde genel olarak, kanser oluşum, ilerleme ve metastatik yayılımda rolü olan altı temel özellik mevcuttur[1]. Bunlardan birincisi; kanser hücrelerinde proliferatif sinyallerin devam ettirilmesidir. Proliferatif sinyallerin devam ettirilmesinde, kanser progresyonu sırasında oluşan ek somatik mutasyonlar ile hücre içi farklı yolakların etkinleştirilmesi, proliferatif sinyalleri etkileyen negatif geri-besleme mekanizmalarının bozulması ve oluşan aşırı proliferatif sinyaller ile hücre yaşlanmasının tetiklenmesi rol oynar. İkincisi, kanserin tümör baskılayıcı genlerden kaçınma veya fonksiyonunu bozma/baskılama özelliğine sahip olmasıdır. Normalde yeni hücreler oluştuğu zaman, tümör baskılayıcı genler, bu yeni hücre genomunda bilgisayarımıza yüklenen Ofis programındaki "yazım denetimi" gibi çalışır ve yapılan hataların düzeltilmesine yardımcı olur. Bu yüzden tümör baskılayıcı genlerden biri görevini yapamıyorsa, kişinin kanser geliştirme riski de artar. Bu nedenle, hem tümör supresör genlerde meydana gelen mutasyonlar, hem de baskılayıcı gen fonksiyonlarını etkileyen nedenler kanser gelişiminde kritik öneme sahiptir. Üçüncüsü, hücre ölümüne karşı direnç oluşturulmasıdır. Dördüncüsü, replikatif ölümsüzlüğün etkinleştirilmesi ve bu sayede kanser hücrelerinin “ölümsüz” denilen forma girmesidir. Beşincisi, kanser hücrelerinde invazyon ve metaztaz yapabilme özelliklerinin aktifleştirilmesi ve son olarak da anjiogenezin indüklenmesidir. Tümör oluşumunda geçirilen tüm bu süreçlerde tespit edilen mutasyonların sayısı çok değişken olup, bir yada binlercesine rastlanabilmektedir. Tümör dokusundan sekanslanma yöntemiyle tespit edilen mutasyonların çoğu rastlantısal gibi görünmektedir. Belli özelliklere sahip aynı kanser türlerinde tekrarlayıcı olmayıp, kanser gelişmesinde veya ilerlemesinde rol oynamaktan ziyade kanser geliştikçe ortaya çıktığı düşünülmektedir. Bu tür mutasyonlar “yolcu mutasyon” olarak adlandırılır. Diğer taraftan, bazı genlerin, aynı türdeki kanserlerde veya farklı tipteki kanserlerde yüksek frekansta mutasyona uğradığı görülmektedir. Bu genlerin kanserin gelişmesine veya ilerlemesine önemli katkı sağladığı belirtilmektedir. Kanserin gelişmesine neden olabilecek bu tür mutasyonlara ise “sürücü gen mutasyonları” denilmektedir[2]. Bazı sürücü genlerin, p53 proteini kodlayan TP53 geninde olduğu gibi, birçok farklı tür kanserlerde bulunduğu bilinmektedir. Diğer taraftan, ailesel meme kanserlerinde olduğu gibi gibi, bazı sürücü genlerin belirli tümör tiplerine özgü olduğu belirtilmektedir[3]. Genomda tespit edilen pek çok değişikliğin, sürücü gen mutasyonları gibi davranabildiği, bazen de tek bir nükleotid değişikliği veya küçük bir delesyon/duplikasyonun sürücü mutasyona yol açabildiği görülmektedir. Genomda etkilerine göre sürücü mutasyonlar da farklı alt gruplara bölünerek incelenir. Özellikle, hücresel proliferasyon veya sağkalım üzerinde spesifik etkisi olan ve genom veya DNA bütünlüğü üzerinde global etkileri olan mutasyonlar kanser oluşumunda iki farklı fonksiyonel kategori oluştururlar. Bunlardan biri “proto-onkogenler”, diğeri “tümör supresör genler”dir. Aslında, protoonkogenler, farklı şekillerde mutasyona uğramış ve aşırı aktivite düzeylerine sahip olan sürücü genler haline gelmiş normal genlerdir. Bir allelde sadece tek bir mutasyon, kromozomal translokasyonlar veya gen amplifikasyonu ile proto-onkogen aktivasyonu görülebilir ve bu şekilde oluşan mutasyonlar, sürücü genlerin aktif onkogenler haline gelmesine yol açar. Sonuçta bir genin aşırı ekspresyonu ile kodlanmış mRNA ve protein ürününde aşırı artışa ve bu şekilde oluşan proteinin yapısal, sayısal ve/veya fonksiyonel düzensizliğine ve hiperaktivitesine neden olur.